ウパダシチニブについて、欧州委員会が中等症から重症の潰瘍性大腸炎の成人患者さんの治療薬として承認

2022年8月8日
アッヴィ合同会社

ウパダシチニブについて、欧州委員会が中等症から重症の潰瘍性大腸炎の成人患者さんの治療薬として承認
－　欧州委員会が既存治療または生物学的製剤のいずれかで効果不十分、効果減弱または不耐容であった中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎の成人患者さんの治療薬としてウパダシチニブを承認1
－　3つの第III相試験（2つの寛解導入療法試験および1つの維持療法試験）の結果に基づく承認1,2
－　これらの臨床試験において、ウパダシチニブは寛解導入療法試験では8週時、維持療法試験では52週時に主要評価項目である臨床的寛解（Adapted Mayoスコアに基づき判定）を達成、また臨床的改善や粘膜治癒を含むすべての副次評価項目も達成1,2
－　潰瘍性大腸炎における安全性の結果は、これまでに確認されているウパダシチニブの安全性プロファイルと全般的に一致しており、新たな重要な安全性リスクは認められず2,3-6
－　潰瘍性大腸炎は、患者さんの大きな負担となり、しばしば生活に支障をきたす可能性のある慢性の免疫介在性の炎症性腸疾患（IBD）7-9。潰瘍性大腸炎を含むIBDの患者数は全世界で680万人以上10
－　欧州連合（EU）による本承認は、リンヴォックにおける5番目の適応症

イリノイ州ノースシカゴ、2022年7月26日（米国時間）—アッヴィ（NYSE：ABBV）は本日、ウパダシチニブ（寛解導入療法時用量 45 mg、維持療法時用量 15 mg および 30 mg）について、欧州委員会（EC）が既存治療または生物学的製剤のいずれかで効果不十分、効果減弱または不耐容であった中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎の成人患者さんの治療薬として承認したことを発表しました*。

アッヴィのsenior vice president, research and development兼chief scientific officerであるThomas Hudson, M.D.は次のように述べています。「IBD研究における長年の経験と長期的な投資から、私たちは潰瘍性大腸炎の患者さんが直面している困難について極めて貴重な見識を得ることができました。また、依然としてこの疾患に苦しんでいる患者さんの助けとなる新たな治療選択肢に関する継続的なニーズについて深く理解しています。今回ウパダシチニブのEC承認により、潰瘍性大腸炎の症状緩和を必要とする患者さんの一助となる治療選択肢拡大へ寄与できることを大変喜ばしく思います」

ECによる承認は、2つの寛解導入療法試験（U-ACHIEVE寛解導入療法試験およびU-ACCOMPLISH試験）および1つの維持療法試験（U-ACHIEVE維持療法試験）から得られたデータに基づいています2。2つの寛解導入療法試験におけるウパダシチニブ45 mg、ならびに維持療法試験におけるウパダシチニブ15 mgおよび30 mgで主要評価項目およびすべての副次評価項目について統計学的な有意差が認められました。

臨床的寛解†
・U-ACHIEVEおよびU-ACCOMPLISH寛解導入療法試験において、8週時に主要評価項目である臨床的寛解を達成した患者さんの割合は、ウパダシチニブ45 mg群ではそれぞれ26％および33％であったのに対し、プラセボ群ではそれぞれ5％および4％でした2,11,12。
・U-ACHIEVE維持療法試験で52週時に主要評価項目である臨床的寛解を達成した患者さんの割合は、ウパダシチニブ15 mg群では42％、ウパダシチニブ30 mg群では52％であったのに対し、プラセボ群では12％でした2,13。
・また、副腎皮質ステロイド不使用での臨床的寛解を達成した患者さんの割合は、ウパダシチニブ15 mg群では57％、ウパダシチニブ30 mg群では68％であったのに対し、プラセボ群では22％でした。副腎皮質ステロイド不使用での臨床的寛解は、寛解導入療法後に臨床的寛解が得られていた患者さんが、52週時の直前までに副腎皮質ステロイドを90日以上離脱でき、かつ、52週時に臨床的寛解（Adapted Mayoスコアに基づき判定）を得ることと定義しました2,13。

●臨床的改善および粘膜治癒‡§
・U-ACHIEVEおよびU-ACCOMPLISH寛解導入療法試験において、8週時に臨床的改善（Adapted Mayoスコアに基づき判定）を達成した患者さんの割合は、ウパダシチニブ45 mg群ではそれぞれ73％および74％であったのに対し、プラセボ群ではそれぞれ27％および25％でした1,2,11,12,14。
・両試験において、2週という早期に臨床的改善［Partial Adapted Mayoスコア（症状に関する改善）に基づき判定］を達成した患者さんの割合は、プラセボ群を有意に上回りました（U-ACHIEVE試験でウパダシチニブ45 mg群の60％に対してプラセボ群で27％、U-ACCOMPLISH試験でウパダシチニブ45 mg群の63％に対してプラセボ群で26％）1,2,11,12,14。
・U-ACHIEVEおよびU-ACCOMPLISH寛解導入療法試験において、8週時に粘膜治癒が認められた患者さんの割合は、ウパダシチニブ45 mg群ではそれぞれ36％および44％であったのに対し、プラセボ群ではそれぞれ7％および8％でした1,2。
・維持療法試験において52週時に粘膜治癒が認められた患者さんの割合は、ウパダシチニブ15 mg群では49％、ウパダシチニブ30 mg群では62％であったのに対し、プラセボ群では14％でした1,8。

ベルギー　ルーヴェンのルーヴェン大学病院の消化器科教授（professor of gastroenterology at University Hospital Leuven）であるSéverine Vermeire, M.D., Ph.D.は次のように述べています。「潰瘍性大腸炎の患者さんは、予測不可能でしばしば痛みを伴う症状を抱えており、精神面、社会生活および経済面など生活の質に大きな影響を及ぼすこともあります。ウパダシチニブは、寛解導入療法における8週時と維持療法の52週時に、臨床的寛解の持続や粘膜治癒など患者さんの症状を改善する効果があることを示しました。これらの結果は、既存の治療薬や生物学的製剤による治療を受けても疾患活動性が改善しない患者さんにとって、大きな可能性へとつながります」

潰瘍性大腸炎を対象としたプラセボ対照、寛解導入療法および維持療法試験におけるウパダシチニブの安全性の結果は、これまでに確認されているウパダシチニブの安全性プロファイルと全般的に一致しており、新たな重要な安全性リスクは認められませんでした1。有害事象（AE）、重篤な有害事象（SAE）、投薬中止に至った有害事象の全般的な発生率は、プラセボ群と比較してウパダシチニブ群でより低い結果となりました1。ウパダシチニブ45 mg、30 mgまたは15 mg群で最も高頻度（患者さんの5％以上）で報告された副作用は、上気道感染症、血中クレアチンホスホキナーゼ（CPK）増加、ざ瘡、好中球減少症および発疹でした1。臨床プログラム全体として、主要心血管イベント、血栓性イベント、非黒色腫皮膚がんを除く悪性腫瘍および消化管穿孔の報告頻度は高くありませんでした（ウパダシチニブの投与を1回以上受けた患者さんにおいて、いずれも100人年あたり1.0件未満）1。

U-ACHIEVE寛解導入療法試験、U-ACCOMPLISH試験、およびU-ACHIEVE維持療法試験について2,6,15,16
これら3つの第III相試験は、中等症から重症の潰瘍性大腸炎の患者さんを対象とした多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験です。1日1回45 mgを投与する寛解導入療法と、1日1回15 mgまたは30 mgを投与する維持療法において、ウパダシチニブの有効性および安全性を評価しています。これらの試験結果は、2022年5月にThe Lancetに掲載されました。詳細はhttp://www.clinicaltrials.gov（NCT03006068、NCT03653026、NCT02819635）に掲載されています。

ウパダシチニブについて
アッヴィの科学者が発見し開発したウパダシチニブは、複数の免疫介在性炎症性疾患を対象に研究が進められている選択的かつ可逆的なJAK阻害剤です1,2,3-6,17,18。ヒトの細胞アッセイにおいて、ウパダシチニブはJAK1又はJAK1/3によるシグナル伝達を優先的に阻害し、その機能選択性はJAK2ペアを介してシグナル伝達を行うサイトカイン受容体よりも高いことが報告されています1。
関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、関節症性乾癬（乾癬性関節炎）、体軸性脊椎関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、巨細胞性動脈炎および高安動脈炎を対象とするウパダシチニブの第III相試験が進行中です4-6,15-22。

世界各国で処方情報は異なります。完全な情報は各国の製品表示をご参照ください。

消化器領域におけるアッヴィについて
潰瘍性大腸炎やクローン病といった炎症性腸疾患（IBD）の領域を大きく発展させるため、アッヴィは強固な臨床試験プログラムを実施し、最先端の研究に取り組んでいます。革新と学習、そして適応を通して、IBDによる患者さんの負担をなくし、患者さんの生活を長期にわたって改善していくことを目指しています。消化管領域におけるアッヴィについて、詳細はこちらをご覧ください。

アッヴィについて
アッヴィのミッションは現在の深刻な健康課題を解決する革新的な医薬品の創製と提供、そして未
来に向けて医療上の困難な課題に挑むことです。患者さん一人ひとりの人生を豊かなものにする
ため次の主要領域に取り組んでいます。免疫疾患、がん、神経疾患、アイケア、ウイルス、ウイメン
ズヘルス、消化器疾患、さらにアラガンエステティクスポートフォリオの製品・サービスです。アッヴィ
の詳細については、www.abbvie.comをご覧ください。Twitter アカウント@abbvie、Facebook、
Instagram、YouTube やLinkedInでも情報を公開しています。

 
1. Abbvie, Ltd. RINVOQ (upadacitinib) [summary of product characteristics]. Accessed April 12, 2022. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rinvoq-epar-product-information_en.pdf
2. Danese S, Vermeire S, Zhou W, et al. Upadacitinib as induction and maintenance therapy for moderately to severely active ulcerative colitis: results from three phase 3, multicentre, double-blind, randomised trials. The Lancet. 2022;399(10341):2113-2128. doi:10.1016/S0140-6736(22)00581-5
3. Mease PJ, Lertratanakul A, Anderson JK, et al. Upadacitinib for psoriatic arthritis refractory to biologics: SELECT-PsA 2. Annals of the Rheumatic Diseases. 2021;80(3):312-320. doi:10.1136/annrheumdis-2020-218870
4. Guttman-Yassky E, Teixeira HD, Simpson EL, et al. Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials. The Lancet. 2021;397(10290):2151-2168. doi:10.1016/S0140-6736(21)00588-2
5. van der Heijde D, Song IH, Pangan AL, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;394(10214):2108-2117. doi:10.1016/S0140-6736(19)32534-6
6. A Study to Evaluate the Long-Term Safety and Efficacy of Upadacitinib (ABT-494) in Participants with Ulcerative Colitis (UC). clinicaltrials.gov; 2022. Accessed March 31, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03006068
7. Gajendran M, Loganathan P, Jimenez G, et al. A comprehensive review and update on ulcerative colitis. Dis Mon. 2019;65(12):100851. doi:10.1016/j.disamonth.2019.02.004
8. Crohn’s & Colitis Foundation. The facts about inflammatory bowel diseases. Crohn’s & Colitis Foundation. Published November 2014. Accessed August 13, 2021. https://www.crohnscolitisfoundation.org/sites/default/files/2019-02/Updated%20IBD%20Factbook.pdf
9. Mehta F. Report: economic implications of inflammatory bowel disease and its management. Am J Manag Care. 2016;22(3 Suppl):s51-60.
10. Alatab S, Sepanlou SG, Ikuta K, et al. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(1):17-30. doi:10.1016/S2468-1253(19)30333-4
11. Second phase 3 induction study confirms upadacitinib (RINVOQTM) improved clinical, endoscopic and histologic outcomes in ulcerative colitis patients. AbbVie News Center. Published February 22, 2021. Accessed April 17, 2022. https://news.abbvie.com/news/press-releases/second-phase-3-induction-study-confirms-upadacitinib-rinvoq-improved-clinical-endoscopic-and-histologic-outcomes-in-ulcerative-colitis-patients.htm
12. RINVOQ® (upadacitinib) receives FDA approval for the treatment of adults with moderately to severely active ulcerative colitis. AbbVie News Center. Published March 16, 2022. Accessed April 7, 2022. https://news.abbvie.com/news/press-releases/rinvoq-upadacitinib-receives-fda-approval-for-treatment-adults-with-moderately-to-severely-active-ulcerative-colitis.htm
13. Upadacitinib (RINVOQ®) met the primary and all secondary endpoints in the 52-week phase 3 maintenance study in ulcerative colitis patients. AbbVie News Center. Published June 29, 2021. Accessed April 17, 2022. https://news.abbvie.com/news/press-releases/upadacitinib-rinvoq-met-primary-and-all-secondary-endpoints-in-52-week-phase-3-maintenance-study-in-ulcerative-colitis-patients.htm
14. Upadacitinib (RINVOQTM) meets primary and all ranked secondary endpoints in first phase 3 induction study in ulcerative colitis. AbbVie News Center. Published December 9, 2020. Accessed April 1, 2022. https://news.abbvie.com/alert-topics/immunology/upadacitinib-rinvoq-meets-primary-and-all-ranked-secondary-endpoints-in-first-phase-3-induction-study-in-ulcerative-colitis.htm
15. A Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Participants with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed March 31, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03653026
16. A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Upadacitinib (ABT-494) for Induction and Maintenance Therapy in Participants with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis (UC). clinicaltrials.gov; 2022. Accessed March 31, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02819635
17. AbbVie. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Upadacitinib in Subjects with Takayasu Arteritis (TAK) (SELECT-TAK). clinicaltrials.gov; 2021. Accessed May 19, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04161898
18. A Study to Evaluate Efficacy and Safety of Upadacitinib in Adult Participants with Axial Spondyloarthritis. clinicaltrials.gov; 2021. Accessed May 9, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04169373
19. Burmester GR, Kremer JM, Van den Bosch F, et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2018;391(10139):2503-2512. doi:10.1016/S0140-6736(18)31115-2
20. Cohen SB, van Vollenhoven RF, Winthrop KL, et al. Safety profile of upadacitinib in rheumatoid arthritis: integrated analysis from the SELECT phase III clinical programme. Ann Rheum Dis. Published online October 28, 2020:annrheumdis-2020-218510. doi:10.1136/annrheumdis-2020-218510
21. A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Participants with Giant Cell Arteritis. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed May 19, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03725202
22. A Maintenance and Long-Term Extension Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Participants with Crohn’s Disease Who Completed the Studies M14-431 or M14-433. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed April 12, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03345823

*この承認は、ファーマコビジランスデータに起因して進行中の規則（EC）No 726/2004 第20条による照会手続の最終決定に影響を与えるものではありません。
† 臨床的寛解（Adapted Mayoスコアに基づき判定）は、排便回数のサブスコア（SFS）が1点以下かつベースライン値を上回らず、直腸出血のサブスコア（RBS）が0点かつ内視鏡所見のサブスコアが1点以下で脆弱化が認められない場合と定義。
‡ 臨床的改善（Adapted Mayoスコアに基づき判定）は、Adapted Mayoスコアがベースラインから2以上かつ30％以上低下し、さらにRBSが1点以上低下またはRBSの絶対値が1点以下の場合と定義。
§ 粘膜治癒は、内視鏡所見のサブスコアが1点以下で脆弱化が認められない場合と定義。